順丁烯二酸（二）

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丁烯二酸含兩個「酸基 COOH」和二個「氫原子」。依「氫原子」位置有兩種異構式：在同側為「順式」；在「異側」為「反式」- 即「反丁烯二酸 (fumaric acid) 」與「順丁烯二酸」。

反丁烯二酸 (fumaric acid)
		「反丁烯二酸」在人體之細胞能源代謝循環 (Krebs cycle) 中亦扮演重要角色
		「反丁烯二酸」可用做食物之酸度添加劑。「反丁烯二酸」較難直接合成，一般在工業上均由順式起催化異構化反應而大量製造
		反丁烯二酸 (Fumaric acid) 規範於「食品添加物使用範圍及限量 - 第 11 類調味劑中」；可視實際需要適量使用。「反丁烯二酸」是一種普遍的食物添加劑及膳食補充劑，被廣泛的使用在澱粉成品上，例如：太白粉、地瓜粉、玉米粉、發糕粉等會添加一點食品級化製澱粉，使口感黏稠、彈Ｑ
順丁烯二酸（馬來酸，maleic acid）
		「順丁烯二酸」可由順丁烯二酸酐 (maleic anhydride) 遇水後轉化而成的
		「順丁烯二酸」在自然界不存在；人工合成的「順丁烯二酸」在工業上當作樹脂、殺蟲劑的穩定劑、染色助劑及油脂防腐劑
		「順丁烯二酸」若要起順、反式異構化之反應，則須先打開 C＝C 雙鍵，一般可用高溫或照射紫外光來獲得異構化，若用適當之催化劑則可使「異構化」在較低溫下進行且速率較快。在人體內有多少比例之「順反轉換」，不得而知
		「順丁烯二酸」急性接觸或中毒可能造成一些皮膚、眼睛、呼吸道、與腸胃道的刺激性或燒灼性傷害或毒性
順丁烯二酸酐 (Maleic anhydride)
		順丁烯二酸酐（Maleic anhydride，即脫水的順丁烯二酸) 是美國食品藥物管理局 (FDA) 及歐盟核准的「間接」食品添加物，可應用於與食品接觸的包材
		順丁烯二酸酐遇水後會轉化成「順丁烯二酸」
蘋果酸 (malic acid)
		天然的「蘋果酸」雖然存在於許多水果中；但是食品添加的「蘋果酸」通常是合成的
		「蘋果酸」通常用作「香精」或「酸化」食品和飲料中的添加劑：例如添加於：凍乳製品、飲料 ( beverages, soft drinks)、布丁、烤物、甜點、人工甜味的水果、果凍、果醬、黃油，葡萄酒
		人工合成的「蘋果酸」或含有少量「順丁烯二酸」雜質，因此有些食品中含有微量的「順丁烯二酸」是可預測的

「順丁烯二酸」食品添加與使用 -

在食品和飲料行業，「順丁烯二酸」已成為新的「酸化劑 (acidulant) 」 - 用來加強特殊水果香氣、改善食品和飲料的味道、口感。目前國外報導，「順丁烯二酸」主要少量添加，用於某些「糖漿、茶包、桔子汁、運動飲料」等食品。當然，這資料必須要再查證。

「順丁烯二酸」也用做「食品防腐劑」。

我們在美國專利申請案件 (Patent application number: 20100151084, Assignees: PepsiCo, Inc.) 中，也發現「順丁烯二酸」與「反丁烯二酸」等化合物聲稱可以用來當作飲料的「保色劑」。

「順丁烯二酸」也用在少數藥物的製造，增加藥物的穩定性（例如：indacaterol maleate...used to form acid addition salts with drugs to make them more stable)。

「順丁烯二酸」也可以作為在化妝品中的香氣成分 (fragrance ingredient) 及酸鹼調整；它使用的濃度相當低，沒有安全虞慮。

「順丁烯二酸」也用在油品添加，以防止酸敗（....to prevent rancidity in oils）。

我們生活中很難完全（也不必要）避免「順丁烯二酸」。就如前述：順丁烯二酸酐 (Maleic anhydride) 為美國 FDA 及歐盟核准之間接食品添加物，可應用於與食品接觸之包材；順丁烯二酸酐遇水後會轉化成順丁烯二酸。

另外，在合法的添加物中，例如「蘋果酸」或「反丁烯二酸」等，亦可能含有少量「順丁烯二酸」。

根據目前的研究資料顯示，「順丁烯二酸」的急毒性低，對於人類不具有生殖發育、基因等毒性，且亦無致癌性。唯一要注意的是：長期過度的「食用」，尤其腎臟功能不好的患者，「可能」造成腎臟受創。

化製澱粉 -

澱粉是一種基礎原物料；為了加強澱粉的應用性，會對澱粉進行化學修飾、改變結構成為「化製澱粉」或稱為「修飾澱粉」；而化製澱粉因為修飾部位的不同，分別具有抗凍、抗老化、提升吸水性、增加黏稠性等特色，分「食品級」和「工業級」；使用在食品時，可使口感黏稠、彈Ｑ如粉圓、黑輪等食品。

太白粉、地瓜粉、玉米粉、發糕粉等多半會添加一點「食品級化製澱粉」，改變口感。

衛生署現核准廿一種「食品化製澱粉」，可「限量」添加在食品裡，如醋酸澱粉、磷酸澱粉、以及「反丁烯二酸酐」修飾之澱粉等。但未包含經「順丁烯二酸酐」修飾之「工業用澱粉」。

「順丁烯二酸」的毒性 -

一般的毒性測試均使用「相當高」的劑量；給予的途徑包括：氣體吸入、靜脈注射、或腹腔注射。

急性接觸或吸入性傷害中毒可能造成一些皮膚、眼睛、呼吸道、與腸胃道的刺激性或燒灼性傷害或毒性。

最早的腎臟傷害研究發表於 1963。

在 1981 年研究，發現食物若含超過 1-2% 的「順丁烯二醯 - 聯胺 (maleic hydrazide)」，會引起受試老鼠發生蛋白尿與腎臟「功能」變化（increased protein/creatinine ratio)；但是腎臟切片檢查卻「找不到」組織病理學改變。

「順丁烯二醯 - 聯胺」是否會有致癌危險也有不同的研究結果；歸咎於試劑中含有 hydrazine 之殘餘雜質造成的。聯氨、聯胺（hydrazine）（分子式：N2H4、H4N2 或 H2N-NH2），本身即是無色的劇毒化合物。

「順丁烯二醯 - 聯胺」是當作農藥，俗稱抑芽素或抑芽丹。「順丁烯二醯 - 聯胺」和「順丁烯二酸」是不一樣的化合物。「順丁烯二醯 - 聯胺」的毒性並不能完全套用在「順丁烯二酸」。

從 1981 年至今 30 餘年，從美國國家圖書館醫學研究的網站搜尋，能找到有關的「順丁烯二酸」毒物研究並不多，僅有三、四篇論文。

1993 年一篇研究報告指出：高劑量的「普拉朵林 - 順丁烯二酸鹽 (pravadoline maleate)」可以在狗引致以「蛋白尿」為主要症狀的急性腎小管壞死 (acute tubular necrosis)。致毒劑量以「順丁烯二酸」來估計約需 9 mg/kg ; 雖然不能直接推論到人類，換算在一個 60 公斤的成人，約要 540 mg （約半公克）的「順丁烯二酸」。普拉朵林為中樞神經系統藥物/鎮痛藥；過量也會造成腎臟毒性。

狗對順丁烯二酸敏感度不同，或可預測。一些狗恐怕也不能餵食洋蔥或巧克力。另外，上述實驗是餵食「普拉朵林 - 順丁烯二酸鹽」，不是順丁烯二酸。

另外，美國 EPA 研究顯示，每天以 100 mg/kg 餵食大鼠兩年（大鼠平均壽命約 3-5 年），並沒有發現會對腎臟有損傷；分別以 117、191 或 29 mg/kg 餵食大鼠、小鼠與猴子，也均未發現有腎毒性。

1995 年的研究是直接把「順丁烯二酸」注射到大鼠的腹腔，誘發「范可尼綜合症 Fanconi's syndrome」；研究發現 - 大鼠腹腔注射給予 9.0 mmol/kg 可降低腎小球濾過率；換算在一個 60 公斤的成人，約要 10,000 mg （約 10 公克）的「順丁烯二酸」。

另篇研究發現 - 靜脈注射 50 mg/kg b.w. 可以透過抑制腎小管的「鈉鉀 ATP 激脢」引致 natriuresis （尿鈉排泄利鈉作用）、 bicarbonaturia （重炭酸尿症）、 kaliuresis （尿鉀排泄）。換算在一個 60 公斤的成人，約要 3,000 毫克的「順丁烯二酸」。

根據目前的研究資料顯示，「順丁烯二酸」的急毒性低，對於人類不具有生殖發育、基因等毒性，且亦無致癌性。另依美國環保署 (EPA) 研究報告顯示，對於敏感族群嬰兒及小孩也無須過度擔心。

依據歐盟評估資料，成人的每公斤體重每天可耐受量 (Tolerable Daily Intake, TDI) 設定為 0.5 mg (毫克)，若以 60 公斤的成人計算，則可忍受劑量為每日 30 mg。

但與動物實驗，動不動以幾百或上千毫克的致毒劑量相差甚多。同時要特別提醒動物實驗使用方法是直接靜脈注射、或腹腔注射。

「毒澱粉」應該是叫「工業級化製澱粉」或「不法澱粉」的問題在於：1）違法使用：2）過量；3）工業級「順丁烯二酸」可能含雜質，毒性不明。任何化學物質（不管是無機或有機化合物）過量，包括氯化鈉（食鹽）、糖與澱粉、味精 (sodium monoglutamate)、反式脂肪酸、脂性維生素等都是對身體有害；尤其對某些疾病患者尤甚。

補充說明

TDIs 用於一些物質（例如：順丁烯二酸），沒有理由出現在我們的飲食中的安全參考數據。 TDI 是估計值，定義為「每天」允許的攝取量，而終其一生，也不會對健康產生風險，當然這個估算也考慮到個別不確定的因素。TDIs 視為「一生」「每天」允許或可忍受的量。但這不是嚴格規定，某些日子吃多了也無仿。偶而超量（但不要超高量）並不是問題，不會影響健康。TDI 的原則規範是在長期累積的暴露量，或每日的攝取平均量。

A TDI is an estimate of the amount of a substance in air, food or drinking water that can be taken in daily over a lifetime without appreciable health risk. TDIs are calculated on the basis of laboratory toxicity data to which uncertainty factors are applied. TDIs are used for substances that do not have a reason to be found in food。 As TDIs are regarded as representing a tolerable intake for a lifetime, they are not so precise that they cannot be exceeded for short periods of time. Short-term exposure to levels exceeding the TDI is NOT a cause for concern, provided the individual’s intake averaged over longer periods of time does not appreciably exceed the level set. The large uncertainty factors generally involved in establishing a TDI serve to provide assurance that exposure exceeding the TDI for short periods is UNLIKELY to have any deleterious effects upon health. However, consideration should be given to any potential acute effects that may occur if the TDI is substantially exceeded for short periods of time.

參考資料

• http://www.mubychem.com/Maleic-Acid-USP-BP-IP.htm
• http://avogadro.chem.iastate.edu/MSDS/maleic_acid.htm
• http://www.faqs.org/patents/app/20100151084#b
• Final report on the safety assessment of Maleic Acid. Cosmetic Ingredient Review Expert Panel. Int J Toxicol. 2007;26 Suppl 2:125-30.
• WORTHEN HG. RENAL TOXICITY OF MALEIC ACID IN THE RAT: ENZYMATIC AND MORPHOLOGIC OBSERVATIONS. Lab Invest. 1963 Aug;12:791-801.
• Maleic hydrazide, carcinogenicity study in rats. Van der Heijden CA, Den Tonkelaar EM, Garbis-Berkvens JM, Van Esch GJ. Maleic hydrazide, carcinogenicity study in rats. Toxicology. 1981;19(2):139-50.
• Eiam-ong S, Spohn M, Kurtzman NA, Sabatini S. Insights into the biochemical mechanism of maleic acid-induced Fanconi syndrome. Kidney Int. 1995 Nov;48(5):1542-8

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