回首頁LOGO按鈕

撰文/中國醫藥大學附設醫院 心臟血管系 心臟預防醫學科 王宇澄醫師

隨著飲食西化與生活型態的改變， 動脈硬化相關疾病，包括心血管與腦血管疾病，在臺灣已經超越癌症，躍升為死亡率的第1位。這些心血管疾病最重要的共同危險因子，就是我們所熟悉的「三高」，包括高血壓、高血糖與高血脂，都在動脈硬化的發生與病程進展上，扮演了重要的角色。

陳建仁教授於2002年主持的臺灣三高盛行率調查，顯示在60歲以上的年長族群中，高血壓的盛行率高達47.1%，糖尿病與高血脂的盛行率約為20%，占了總人口數非常可觀的比例。另外，根據李源德教授在金山的長期社區追蹤顯示，高血壓、糖尿病與高三酸甘油脂， 分別會增加70%、20%與90%的冠狀動脈心臟病風險。由此可見，要防治心血管疾病，控制三高刻不容緩。

高血壓 

血壓最適當的控制目標是多少？

在高血壓的控制方面，近年來最重要且最爭論不休的，大概就是最適當的血壓控制目標究竟為何。按早年所發表的整合分析，血壓從115/75毫米汞柱開始，每升高20/10毫米汞柱，心血管疾病的風險就增加1倍。之後關於探討血壓控制目標的臨床隨機試驗，例如MRC及FEVER trial，皆顯示將收縮壓控制在140毫米汞柱以下，能顯著降低心血管疾病的發生率。因此多數國際治療指引，都把血壓控制的目標值訂定在<140/90毫米汞柱，而在糖尿病或慢性腎病變等高危險族群，對血壓控制的標準更為嚴格（<130/80毫米汞柱）。

多數國際治療指引，都把血壓控制的目標值訂定在<140/90毫米汞柱，而在糖尿病或慢性腎病變等高危險族群，對血壓控制的標準更為嚴格（<130/80毫米汞柱）。

另一方面，許多臨床隨機試驗的事後分析又顯示血壓若降得太低，反而會造成心肌梗塞等風險上升，即所謂的J曲線現象（J curve phenomenon）。後來，針對糖尿病患者的重要臨床隨機試驗ACCORD trial也發現，相較於傳統血壓治療標準140毫米汞柱，將收縮壓降到120毫米汞柱以下，其實無法得到額外的心血管好處。因此美國與歐洲近年來的高血壓治療指引，都把糖尿病患者的血壓治療目標，重新拉回到140/90毫米汞柱；至於60歲以上的族群，因為缺乏實證醫學根據，更將血壓治療目標放寬到150/90毫米汞柱。

保護心血管可能需要更嚴格的血壓控制 

但是自從去年底一個由美國國家衛生研究院資助，刊登在著名新英格蘭雜誌的臨床試驗SPRINT trial發表後，可能又將重新改寫未來血壓的適當目標值。該試驗主要收錄高齡且有高心血管風險的非糖尿病患者，探討若收縮壓目標值在140或120毫米汞柱，未來罹患心血管的風險是否會有所不同。研究結果顯示，無論病患年齡或本身腎功能為何，嚴格控制收縮壓到121毫米汞柱，相較於標準治療組136毫米汞柱，可顯著降低 27%的總死亡率及 57%的心血管死亡率。 

未來國內外各個重要治療指引，是否會根據此一重要研究而改變其血壓控制目標建議，值得後續密切觀察。

高血脂 

醫學界對血脂治療策略有不同看法 

至於在血脂治療方面，國際各種治療準則的共識，皆建議以史他汀類（Statins）降血脂藥當作治療高血脂的首選。Statins能阻止 HMG-CoA還原酶的作用，減少內生性膽固醇的合成，並且能夠加強LDL接受器對血液中低密度脂蛋白膽固醇的再吸收。目前實證醫學上很清楚的是，Statins無論在心血管疾病的初級或次級預防，對各種不同的族群都能顯示出其降低心血管風險的保護效果。尤其在心血管風險越高的族群，若能給予高劑量或強效的Statins，將低密度脂蛋白（LDL-C）， 也就是俗稱的壞膽固醇降得越低，越能夠保護心血管。 

然而目前關於血脂的治療觀念仍存有爭 議：Statins所帶來的心血管好處，究竟是因為減少低密度脂蛋白所造成的，或是因為藥物本身其他特殊效果（如：抗氧化或抗發炎等 功效）所導致？這兩種不同觀念，衍生了兩種不同的血脂治療策略： 

• 第1種觀念相信要為臨床預後帶來好處，最重要的是讓低密度脂蛋白降得夠低。基於這樣的想法，歐洲心臟學會治療準則不但建議第1線用Statins藥物，更建議要做例行的抽血檢驗，針對最高風險的族群，包括糖尿病、慢性腎病變以及過去已經有心血管疾病的患者，將其血液中的低密度脂蛋白降低到 70mg/dL以下。 
• 第2種觀念認為，過去實證醫學證據來自於比較有沒有吃Statins類藥物，或者比較 Statins類藥物效力高低間的區別，並非設計用來研究不同血脂治療目標的優劣。美國心臟學會於2013年的治療指引，已放棄了血脂治療目標值這樣的概念，只建議對4種高風險族群給予中或強效的Statins，且無需抽血評估血脂後續的降幅。 

從上述可知，在這幾年間，歐美兩大陣營對血脂治療的觀念存在極大的歧見。

血脂真的是降得越低越好嗎？ 

另一個血脂治療的重要矛盾癥結，存在於心臟科與神經科醫師之間，也就是低密度脂蛋白是否真的越低越好？是否有像血壓一樣的J曲線現象（J curve phenomenon），也就是降得太低反而會出現無預期的併發症？ 

相對於心臟科醫師對於血脂降低的相對樂觀積極，許多神經科醫師認為，膽固醇本身是組成腦組織細胞膜的重要成分，若將之降得太低，可能會導致細胞結構不穩定而損傷神經系統。這樣的憂慮來自於許多小型觀察或個案報告都顯示，服用Satins藥物的病患，其失智風險似乎有上升情形。另一個針對中風病患所做的臨床試驗SPARCL trial顯示，高劑量Atorvastatin雖然可以降低未來缺血性中風風險達22%，卻也同時會增加66% 腦出血的風險。因此，是否所有高風險的病患，都適合將低密度脂蛋白降到極低的濃度，目前學界間確實存在許多不同看法。 

關於第一個問題，去年同樣在新英格蘭雜誌發表的另一個重要臨床研究IMPROVEIT trial，或許可以提供某種程度的回答。該 研究針對急性冠心症的病患，觀察隨機分配 到Simvastatin單方與Simvastain/Ezetimibe複方藥物兩組間的預後差別。經過7年的追蹤， 前後兩組低密度脂蛋白濃度分別降到70與 54 mg/dL，而後者比前者降低了約6.4%的心血管風險。其結果顯示，用非Statins類的藥 物如Ezetimibe，更進一步的將低密度脂蛋白 降低，所得到心血管風險的降幅，和先前用Statins類藥物所做的研究是一致的，代表先前試驗所得到的好處主要是來自於低密度脂蛋白的降低，而非來自Statins其他的藥物作用。

另一方面從許多因為基因變異而導致低密度脂蛋白先天就很低的族群來觀察，可發 現其終身發生心血管疾病的比率，的確會顯著低於同樣條件的對照族群，因此低密度脂蛋白是否能降得夠低，對於未來預後具有最重要的影響。 

新機轉降血脂藥物的療效更理想 

就這樣的觀點來看，目前高血脂治療的局限在於，臨床還是有許多高風險病人，光用現行藥物（Satins、Eetimibe）依然無法有效將低密度脂蛋白降至夠低的程度（<100甚 是70mg/dL），以致心血管風險依然持續升高。針對這方面，目前另一種新機轉降血脂藥物PCSK9 inhibitors，透過抑制肝細胞內 PCSK9 enzyme，可讓LDL receptor在肝臟表面的表現量大幅增加，相較於Satins可以更有效地降低低密度脂蛋白，甚至和 Statins合併使用後，能讓低密度脂蛋白降至極低的濃度。 因此許多專家相信，PCSK9 inhibitors的上市，可以補足目前血脂藥物的不足，讓包括遺傳性高血脂在內的許多高風險患者，能得到有效的降血脂治療。 

血脂降太低是否安全？需要更多研究驗證 

至於血脂降太低，是否會增加神經學方面的併發症？許多大型臨床試驗，包括 PROVE-IT、IMPROVE-IT或JUPITOR trial 等，針對用Satins將血脂降到極低濃度的次族群做分析，都沒有發現會增加失智或腦出血等風險。另外，根據對某些因先天變異導致低密度脂蛋白很低的族群所做觀察，可以發現即使其LDL-C濃度低到只剩個位數，還是沒有因而產生不良的神經學後遺症。SPARCL trial所看到的腦出血增加現象是否只限於曾經中風過的族群，或者未來能否反覆被證實， 需要更多研究來驗證。

高血糖 

嚴格控制血糖對心血管是否有益？

關於三高之中的高血糖，其治療對於心血管風險降低的效果最具爭議。根據早先UKPDS study結束後繼續追蹤的結果發現，即使試驗結束已經10年，但當年嚴格血糖控制的組別，還是可以看到相對於傳統治療組，其心肌梗塞風險降低達15%，暗示嚴格血糖控制對心血管所帶來的益處。 

但後來幾個探討嚴格與標準血糖控制的大型研究，包括ACCORD、ADVANCE及 VADT trials，卻發現糖化血色素降到7.0甚至 6.5%以下，相對於治療較寬鬆的組別，並無法降低心血管風險。甚至在ACCORD的研究 中，嚴格血糖控制組（HbA1C 6.4%）相對於標準治療組（HbA1C 7.5%），還增加了22% 總死亡率與35%心血管死亡率。關於這樣的結果有許多假設來解釋，最直接的理由，可能是嚴格控制血糖會伴隨著低血糖風險的增加，導致最後死亡率增加。 

降血糖所用藥物可能是重要關鍵

另外，嚴格血糖控制反而增加心血管風險的原因，可能和降血糖藥物本身有關。 例如先前試驗所用的常用藥物如磺醯尿素類 （Sulfonylurea，簡稱SU），在許多臨床觀察研究中，被發現相較於雙胍類Metformin，會顯著增加總死亡率與心血管死亡率，其原因可能和低血糖風險增加，以及降低心肌缺氧耐受性等機轉有關。2007年在新英格蘭雜誌所發表的整合分析更發現，Rosiglitazone會增加急性心肌梗塞的風險。因此美國食品藥物管理局（FDA）便要求之後上市的新降血糖藥物，需要執行針對心血管安全性所做的第3 期臨床試驗，以證實不會增加心血管疾病的風險。 

目前上市的新藥臨床試驗，包括DPP4 inhibitors與GLP-1 analogue，大體上都已證實其在心血管方面的安全性，不會增加心血管風險。令人興奮的是，最近幾個大型臨床試驗，包括（1）EMPA-REG，研究幫助糖分從尿液中排出的SGLT2 inhibitor—Empagliflozin、（2）LEADER trial，研究GLP-1 analogue Liraglutide、（3）SUSTAIN-6 trial，研究GLP-1 analogue Semaglutide，皆顯示這幾種新藥相對於對照組，可顯著降低包括心臟衰竭在內的心血管風險。這些研究顯示SGLT2 inhibitors與GLP-1 analogues這類新藥在心血管風險的降低方面，優於傳統磺醯尿素或雙胍類藥物，但其機轉仍有待後續進一步的研究探討。 

雖然價格因素將成為上述新藥在臨床應用方面的最大限制，但這些研究結果勢必會影響未來糖尿病的藥物治療方針。 

血糖控制目標要依病人狀況而定 

總結而言，目前對於血糖控制的目標值，一般共識是要個別化，例如患者若是年輕、低血糖風險低、沒有明顯併發症、糖尿病剛發生不久、教育水準與家庭支持程度高，則傾向較嚴格的控制，讓糖化血色素至少降到7%以下，以避免糖尿病併發症的產生。相反的，若病患的特徵為年紀大、低血糖風險高、已有心血管疾病等併發症、教育水準或家庭支持程度低、糖尿病已經發生很久等，則治療原則以安全和避免低血糖風險為主，傾向較寬鬆的血糖治療，糖化血色素 大約維持在8.0%以下即可。

保護心血管，請好好控制三高！

三高的控制在心血管疾病預防醫學上， 越來越受到重視。這些年來學界也逐漸體認到，唯有就這些根本的危險因子來早期診斷與治療，才能減少未來心血管疾病的發生率，以延長國人壽命，並降低社會的醫療負擔。

資料來源 : 中國醫訊第159期