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撰文/中國醫藥大學附設醫院 神經部 楊玉婉醫師

研究調查顯示，目前全球估計有4680萬人患有失智症，隨著人口老化以及人類壽命的延長，失智症患者勢必會越來越多。無奈的是，這個對健康影響如此重大的疾病，迄今尚無治癒之法，更糟糕的是，雖然醫學進步神速，但是關於失智症的治療藥物，最新的藥居然是早在2003年就通過美國食品暨藥物管理局（FDA）核准的「Memantine」，這些年來一直都沒有更新的藥物通過美國FDA審核。不但如此，Memantine也只能改善症狀，無法治癒失智症。

失智症的分類

在這裡，我們先對失智症的分類做個介紹。失智症大致可以分為3類：退化性失智症（以阿茲海默症為主）、血管性失智症（因腦中風或慢性腦血管病變所造成的失智症），以及其他失智症（特定原因導致，經過治療可能有機會恢復）。患者有時會存在兩種或以上的病因，最常見的是阿茲海默症與血管性失智症並存（又稱混合型失智症）。

臺灣的失智症流行病學研究顯示，在社區中的失智症類型以阿茲海默症為主，其次為血管型失智症。在國外的研究中也可以發現，阿茲海默症是主要的失智症類型，例如美國的雷根總統當年創造了美國的經濟發展，不過晚年也難逃阿茲海默症的魔爪。

阿茲海默症的藥物研發方向

阿茲海默症是一種神經退化性疾病。研究顯示，腦內有兩種物質和阿茲海默症的發生有關，一種是ApoE4，另一種是b-澱粉樣蛋白。許多阿茲海默症患者的大腦中堆積了不少b-澱粉樣蛋白，ApoE4則會參與清除堆積在大腦中的b-澱粉樣蛋白，因而避免阿茲海默症的發生。此外，tau蛋白的表現也和阿茲海默症的發生有關，tau蛋白的主要功能之一是維持腦內細胞的穩定性，如果tau蛋白有缺陷，就會造成神經系統病變，阿茲海默症即為其一。

科學家了解阿茲海默症的變化之後，藥物研發就針對這些變化來設計。比方說，在21世紀初，輝瑞、強生、Elan這3家大藥廠合力研究開發，發展出清除腦內b-澱粉樣蛋白的藥物，並進入臨床試驗，可惜未能在大型臨床試驗研究中證實藥物的治療效果，因此在2009年黯然宣布失敗。接著，禮來藥廠研發的相似藥物，也在2012年敗下陣來。不但如此，羅氏藥廠的藥物，同樣失敗了。

臨床試驗一再受挫的關鍵

為什麼治療阿茲海默症的藥物，可以有很好的實驗室治療結果，卻在大型臨床試驗研究中無法得到印證？主因在於阿茲海默症的藥物研發有幾個困難：

● 首先，阿茲海默症不是單一的疾病，而是一個複雜的健康問題，甚至於阿茲海默症應該是一個總括性的術語，用來描述導致大腦認知功能逐漸惡化的一系列疾病。

● 第2個原因是我們對阿茲海默症生物機轉的了解，其實沒有想像中那麼多。例如我們不知道究竟是什麼機制在調節阿茲海默症患者大腦中的b-澱粉樣蛋白和tau蛋白的變化，同時我們也不了解為什麼阿茲海默症疾病發展的速度，在不同的人身上會有不同的表現。

● 最後一個原因是人類大腦中有個重要的血腦屏障，血腦屏障是腦部重要的保護組織，它可提供人類大腦防禦可能存在於血液中的致病病原體與毒素，避免讓它們從血液進入腦部而傷害腦部細胞及組織。簡單的說，血腦屏障能夠避免有害物質從血液侵犯腦部。

血腦屏障存在的缺點則是它也使絕大多數潛在的藥物治療不能有效地到達大腦，亦即並非任何藥物都可以直接經由血液進入腦部，要達到治療效果，藥物必須先能有效的穿過血腦屏障，才有機會進入腦部，治療腦部疾病。

令人期待的相關治療研究

儘管經歷過這麼多的失敗，科學家們還是不斷針對退化性失智症提出新的治療方式，目前也有許多研究在持續進行中：

免疫療法

傳統的退化性失智症藥物治療，主要是阻斷破壞大腦中重要訊息傳遞的化學物質（乙醯膽鹼酯酶抑製劑）或阻斷其他毒性作用的生物酶作用（美金剛胺），以暫時減緩症狀。免疫療法主要是針對已知的退化性失智症生物機轉，利用免疫學的知識來設計藥物，期能達到放慢或逆轉疾病的過程。以Aducanumab為例，這是一種針對b-澱粉樣蛋白的抗體，在臨床試驗中顯示了良好的效果，目前正在進行第3期的大型臨床人體試驗，如果成功，甚至會出現一種能夠預防退化性失智症的疫苗。

早期診斷及正確分類退化性失智症

前面我們提過，阿茲海默症不是單一疾病，而是大腦認知功能逐漸惡化的一系列疾病。之前的大型臨床人體試驗所以會失敗，有可能是因為其實每位病人都不是同一種退化性疾病，有鑑於此，必須利用各種生物標記、影像學檢查、腦部功能性分析以及基因檢測，設法將每個退化性失智症做更早更好也更正確的分類。每一種退化性疾病在病人出現臨床症狀前幾年，腦部就開始有了病理性的變化，因此最新的臨床藥物試驗就是針對腦部出現病理性變化之前或當下，及早診斷出來並且使用藥物來阻止疾病進展，這是目前的期待與趨勢，希望藉由這樣的努力，能夠治療一部分的退化性失智症患者。

電磁刺激治療

腦部神經細胞的訊息傳導，是藉由微弱的生物電流。理論上，電刺激會造成神經細胞及組織的重新塑造調節，進而治療退化性失智症。在物理學上，電生磁，磁生電，也是確定的定理。所以，利用磁場來達到電刺激的效果，是一種合理的方式，其詳細機轉雖然不是很清楚，不過因為在動物上可以見到治療效果，對於人體的傷害也很有限，因此也是蓬勃發展的另一個方向。

儘管退化性失智症至今仍無法治癒，但在科學家的不斷努力之下，在可預見的未來，應該可以找到一種令人滿意的治療方式，且讓我們樂觀期待。

資料來源：中國醫訊第181期