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中國醫藥大學附設醫院院長兼細胞治療轉譯中心主任周德陽教授（前排右三）帶領研究團隊研發「可異體移植、非病毒基改之多靶向奈米抗體- CAR.BiTE-gdT免疫細胞治療」，並且技轉給長聖國際生技公司。

    癌症長期為國人十大死因之首，細胞治療為全球新興療法，透過施打免疫細胞、幹細胞等特定細胞來治療癌症等疾病，然而，實體腫瘤（肺癌、乳癌、大腸直腸癌等）仍是當今細胞療法公認最難攻克的城池，而實體癌症也佔了超過9成的所有癌症病人數。中國醫藥大學附設醫院院長兼細胞治療轉譯中心主任周德陽教授帶領研究團隊，有了全球革命性重大突破，專家團隊歷經多年研發「可異體移植、非病毒基改之多靶向奈米抗體- CAR.BiTE-gdT免疫細胞治療」，在動物實驗展現多項亮麗成果：包括有效滲透到實體癌內部，且分泌BiTE(雙導向T細胞活化抗體)激活周邊免疫細胞，共同對抗癌細胞；以肺癌和三陰性乳癌等小鼠模式證明能延長3-5倍生存時間，癌細胞消失9成以上；以及此新型奈米抗體基礎CAR.BiTE搭配gdT細胞，即使癌症靶點變異或丟失、抗原異質性也逃不掉等重要特質。

傳統CAR-T細胞依賴病人本身的免疫細胞製備，這種個人化的CAR-T細胞製程耗時(超過一個月)、常因癌症病人本身免疫細胞狀態不佳導致CAR-T細胞品質不穩定以及昂貴的價錢(1000~1500萬新台幣)；再者，傳統CAR-T製程依賴病毒載體做基因改造，具有突變甚至致癌的風險。

中國醫藥大學附設醫院多項全球創新生技成果首先獲得科學研究權威國際期刊《先進科學（Advanced Science）》於2023年3月接受刊登，此外，相關研究技術已在美國等多國進行專利審查，並且技轉給長聖國際生技公司，進行製程開發和申請臨床試驗。

周德陽院長指出，中國醫藥大學附設醫院以自行研發的「CAR.BiTE-gdT 細胞治療」是以廣大的實體癌症病人為中心，為全球醫學做出重要貢獻，專家團隊在實驗室歷經多年挑戰，成功跨越現行細胞治療法的鴻溝，做到能對抗多種實體癌症（肺癌、大腸癌和乳癌等），並且以異體移植產品大量大規模製備，具備隨取隨用，幫助癌症病人無法等待自體細胞製造的時間和風險，此外，「CAR.BiTE-gdT 細胞治療」有助於大幅降低生產成本和普遍應用，未來將有望應用於各種表達HLA-G的癌症病人，而且能合併標靶和化療使用，可望大幅改善病人預後，延長生存時間。

中國附醫使用的是天生多功能的gdT細胞做改造，gdT細胞天生能調節免疫系統、可以異體移植不會排斥宿主以及具有抗癌能力。故中國附醫的可異體移植的全奈米抗體CAR.BiTE-gdT細胞除了隨拿即用，還可以克服實體癌的免疫抑制分子造成的免疫抑制和抗原異質性問題。

CAR.BiTE-gdT可異體移植、非病毒基因改造 架上隨用免等待

周德陽院長說，現行的六個CAR-T產品，甚至是開發中的CAR-T產品，幾乎是以病患的自體免疫細胞進行基因改造，再回輸病人體內來對抗癌症，對於末期癌症病人經常因為無法等待細胞產品多達兩個月製作時程，而緩不應急。此外，癌症病人本身免疫能力已經不良，所以病人的免疫細胞品質通常欠佳，常常無法順利製成細胞產品，加上末期癌症病人血液都有正在轉移的癌細胞，也容易汙染自體CAR-T產品；另外，運用病毒來作基因改造製作CAR-T細胞也有突變風險，這些無疑是當前CAR-T治療癌症病人最大的困境。

周德陽院長強調，基於上述臨床困境，中國醫藥大學附設醫院專家團隊開發的多靶向、多功能CAR.BiTE-gdT是屬於「可異體移植、非病毒基改」的免疫細胞治療方案，更可貴的是，專家團隊的設計採取比照一般藥物般架上隨取隨用的策略，對於搶救晚期癌症病人來說，達到跟時間賽跑，並解決病人本身細胞品質問題以及額外的致癌風險等問題，非常用心貢獻癌症病人。

CAR001作用機轉：利用CAR.BiTE-gd(GDT)特性可以完全辨識異質腫瘤抗原及減少腫瘤免疫抑制

CAR.BiTE-gdT四項關鍵成果 逆轉免疫抑制、活化免疫細胞 對抗原丟失也有效

    近年免疫細胞治療的最大突破是美國FDA核可上市的基因改造免疫細胞療法CAR-T細胞，這是藉由將認識癌細胞抗原的抗體基因透過病毒植入從病人分離出來的T細胞，使得這體外大量培養的基因改造T細胞能夠認識癌細胞並加以攻擊，在血液癌症中取得重大成功。然而目前CAR-T細胞對於佔罹癌人數大宗的實體癌症(佔90%癌症病人)例如肺癌、大腸癌和乳癌沒有任何CAR-T細胞產品能臨床使用。這是由於狡猾的實體癌細胞不同於血癌細胞，實體癌顧名思義，呈現猶如城堡般的狀態，讓免疫細胞難以入侵，還會製造許多免疫干擾因子例如HLA-G (約三成表現率，惡性度越高越多)和PD-L1(約一到四成表現率)來抑制和耗損免疫細胞；此外，實體癌細胞還有抗原異質性，意思是同一顆腫瘤裡面每個細胞抗原表現可能不一樣，使得以往單一標靶的CAR-T細胞無法有效清除癌細胞使得快速復發。上述原因使得CAR-T治療實體癌尚未在臨床試驗中成功。因此多靶向、多功能又能防止免疫抑制的CAR-T是能在實體癌成功的關鍵，然而目前世界上沒有任何CAR-T產品，只有少數雙靶向CAR-T正在進行臨床試驗。

CAR.BiTE-gdT (GDT)細胞在小鼠實驗模式有效治療肺癌、乳癌和大腸癌。CAR.BiTE-gdT (GDT)細胞在肺癌小鼠能延長平均4倍生存時間(左)、在三陰性乳癌小鼠延長平均三倍生存時間(中)和在大腸癌小鼠實驗中顯著阻止腫瘤形成(右)。

  中國醫藥大學附設醫院周德陽院長進一步分析，CAR.BiTE-gdT在動物實驗室中，展現至少四項關鍵成效：

• 在相關的應用實驗證實，有效滲透到實體癌內部，並分泌BiTE(雙導向T細胞活化抗體)激活周邊免疫細胞，共同對抗癌細胞。
• 細胞原型產品除了符合美國FDA異體移植規範，且不會傷害表現CAR.BiTE靶點的正常組織細胞。
• 肺癌和三陰性乳癌小鼠模式證明多靶向多功能CAR.BiTE-gdT有效延長3-5倍生存時間，甚至有一段時間內癌細胞幾乎消失。
• 新型奈米抗體基礎CAR.BiTE搭配天生有抗癌能力的gdT細胞，癌症靶點變異或丟失、抗原異質性也逃不掉。

中國附醫可異體移植CAR.BiTE-gdT細胞技術(CMUH CAR001)與世界上CAR-gdT、mRNA CAR-T和多靶向CAR-T技術比較圖。

歸納「可異體移植之非病毒基改多靶向奈米抗體CAR.BiTE-gdT免疫細胞治療」對於治療病人與生產製程，具備以下五項優點：

1.CAR.BiTE-gdT具有對抗多種難治實體癌症的潛力

目前CAR-T細胞對於佔罹癌人數大宗的實體癌症(佔90%癌症病人)例如肺癌、大腸癌和乳癌沒有任何CAR-T細胞產品能臨床使用。中國醫藥大學附設醫院專家團隊，在實驗室肺癌和三陰性乳癌小鼠模式，證明多靶向多功能打擊九成以上實體癌症細胞，並有效延長3-5倍生存時間

2.能解決癌症病人多數無法等待自體細胞製造的時間和風險

隨取隨用的異體移植CAR.BiTE-gdT細胞能在病人檢驗完成當天馬上使用，相較於傳統自體CAR-T需要一個半月或更久時間製備，更有機會搶救晚期癌症病人，達到跟時間賽跑，並解決病人本身細胞品質問題以及額外的致癌風險等問題。

3.異體移植可大量大規模製備，具隨取隨用的特質

異體移植CAR.BiTE-gdT製備、凍存和檢驗後，就能隨時配合病患需求解凍使用，半天內就能完成療程。

4.大幅降低生產成本

目前CAR-T細胞治療要價1200~1500萬新台幣左右，而CAR.BiTE-gdT在自動化大量製備製程下，相較於自體CAR-T培養製程預計能降低5倍成本左右，使得細胞治療價格更加親民和普遍應用的機會。

5.大幅改善病人預後，延長生存時間

能應用於各種表達HLA-G的癌症病人，而且能合併標靶和化療使用，可望延長生存時間

周德陽院長說，中國附醫可異體移植CAR.BiTE-gdT細胞技術具備可異體移植、雙靶點且靶向免疫確認點、可分泌BiTE抗體、mRNA基因改造和應用於多種實體癌的所有特性，目前開發進度於臨床前試驗，預計年中6~7月正式提出申請美國IND新藥研發審核。

六大專利 獲美日歐盟台灣多國授證

中國醫藥大學附設醫院的研究論文-「BiTE-secreting CAR-γδT as a dual targeting strategy for the treatment of solid tumors」，於今年3月獲得科學研究權威國際期刊《先進科學（Advanced Science）》接受刊登，廣受全球細胞治療學者和生技領域專家的高度關注，目前在美國等多國進行專利審查，並技轉給長聖國際生技公司，進行產品製程轉換和臨床試驗籌備階段，預計於今年內開展臨床試驗，應用於肺癌、大腸癌和三陰性乳癌等有表現HLA-G靶點的癌症患者的治療，為末期實體癌症治療帶來全新策略。

長聖國際生技公司劉銖琪董事長指出，目前CAR-T細胞治療要價1200~1500萬新台幣左右，而中國醫藥大學附設醫院CAR.BiTE-gdT在自動化大量製備製程下，相較於自體CAR-T培養製程預計能降低5倍成本左右，使得細胞治療價格更加親民和普遍應用的機會。

中國醫藥大學附設醫院周德陽院長指出，中國附醫CAR.BiTE-gdT細胞領先全球多項技術突破。一、隨取隨用免等待 二、多靶向設計，能克服抗原異質性有效清除實體癌細胞。三、RNA(mRNA)做基因改造能避免突變產生。四、自動化量產能大量製備品質穩定的CAR.BiTE-gdT細胞。五、全奈米抗體改造六、使用的是天生多功能的gdT細胞做改造，gdT 細胞天生能調節免疫系統、可以異體移植不會排斥宿主以及具有抗癌能力。

中國醫藥大學附設醫院的研究論文-「BiTE-secreting CAR-γδT as a dual targeting strategy for the treatment of solid tumors」，於今年3月獲得科學研究權威國際期刊《先進科學（Advanced Science）》接受刊登，為末期實體癌症治療帶來全新策略。