應用人類基因重組SP-D 抗疫研究獲新創獎肯定

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過敏免疫及微菌叢研究中心國家新創獎肺泡表面蛋白D

中國醫藥大學附設醫院過敏免疫及微菌叢研究中心（AIM CENTER）不僅鑽研過敏性疾病領域，此次疫情更以免疫基礎研究，應用人類基因重組肺泡表面蛋白D的片段，辨識冠狀病毒表面的棘狀蛋白，進而阻止病毒感染侵入宿主細胞。此研究成果獲得第十八屆國家新創獎肯定，並已申請美國臨時專利。

中醫大兒童醫院院長王志堯醫師自攻讀牛津大學博士時，即開始研究肺泡表面蛋白D的結構生化特性，回國後仍與團隊持續深耕此領域，近年有關微菌叢研究相當熱門，而微菌叢生態與人類免疫系統息息相關，因此特別成立AIMCENTER擴大研究範圍。

王志堯醫師說，自2019年新冠肺炎SARSCoV-2病毒肆虐全球，迄今已造成近兩億人感染，死亡人數也逼近五百萬人。根據WHO的指引與國際最新文獻，病程初期建議使用抗病毒藥劑與單株抗體，晚期併發症時使用類固醇與免疫調節劑及搭配remdesivir加速臨床改善。

鎖定人類肺泡表面蛋白D研究成功找出抗病毒方法

王志堯醫師當時與團隊研判應多著墨於病毒感染領域，希望透過團隊多年累積的實驗室研究經驗，找出可對抗新冠病毒的藥物，為人類健康盡一份心力，於是鎖定肺泡表面蛋白D進行深入研究，期待找出對抗病毒方法。

王志堯醫師所組成的跨校院研究團隊決定以「人類基因重組肺泡表面蛋白D對新冠病毒的診斷及治療的應用Administration with recombinantfragment of human SP-D（rfhSP-D）in thediagnosis and treatment for infection of severeacute respiratory syndrome coronavirus 2（SARSCoV-2）」為題進行深入研究。

研究團隊成員包括嘉義基督教醫院醫學研究部特聘研究員吳昭良、成大醫院胸腔外科主任曾堯麟醫師、中醫大生醫所副教授吳世欣、中醫大AIM CENTER博士後研究員謝妙禧、成大食品安全衛生暨風險管理研究所陳健生、成大分子醫學研究所鄧景浩、成大生物科技與產業科學系劉宗霖與許達觀。

王志堯醫師解釋，人類肺泡表面蛋白D（SPD）是一種從肺泡表面製造出的蛋白質，主要表現在肺部的黏膜表面，研究顯示為具有潛力的先天性免疫分子，可透過免疫監控對抗肺部病原體的入侵。

過去研究已證實，嚴重急性呼吸道症候群（SARS）冠狀病毒的患者血清中，含有較高含量的SP-D，而SP-D能夠辨識SARS冠狀病毒表面的醣化棘狀蛋白（Spike protein），並與SARS冠狀病毒的HCoV-229E病毒株相互作用，以抑制病毒感染人類支氣管上皮細胞。

王志堯醫師在牛津大學攻讀博士學位時，即開始研究SP-D的結構生化特性，回國後繼續深入探討與研究SP-D對肺部相關疾病的影響，包括找出SP-D可透過TLR及DC-SIGN訊息路徑，抑制塵蟎誘導肺部巨噬細胞及樹突細胞的活化。

近年更發現SP-D基因變異會導致SP-D功能改變，且與慢性肺阻塞疾病的嚴重度、臨床表現及病程預後具有關聯性，因此研究團隊以SP-D基因多型性，找出預測慢性肺阻塞疾病發生及預後的方法。

創新防疫科技登上國際免疫學雜誌

2020年研究團隊應用人類基因重組肺泡表面蛋白D的片段（recombinant fragment of humanSP-D, rfhSP-D），證實能夠辨識SARS-CoV-2冠狀病毒表面的棘狀蛋白（S1），並且阻止SARS-CoV2冠狀病毒表面的棘狀蛋白（S1）與細胞表面ACE2受體的相互作用，進而阻止病毒感染侵入宿主細胞。

研究團隊預期在初期病毒感染階段使用rfhSP-D，可減緩SARS-CoV2冠狀病毒感染，有助於臨床治療或預防應用。團隊進一步以偽病毒系統表現SARS-CoV-2 S1的病毒顆粒，應用於模擬SARS-CoV-2感染細胞的過程，發現rfhSP-D可抑制此病毒感染，確認rfhSP-D對人類具有保護效果。

王志堯醫師團隊這項創新防疫科技，已發表於國際知名免疫學雜誌Frontier in Immunology（免疫前沿），並向美國提出發明專利申請。一旦可應用於臨床治療，對於病毒感染領域將有重大影響。

重組蛋白片段已可量產瞄準蛋白質藥物王志堯醫師說，團隊所利用的重組蛋白片段已可大量生產，團隊認為具有相當開發價值，目前正透過中醫大與科技部執行研究計畫，朝開發蛋白質藥物方向發展，若能成功將具有市場獨創性。

王志堯醫師分析，與目前現行抑制病毒的小分子相較，利用自己身體所製造的片段蛋白質，可大量補充，無需擔心身體出現排斥作用，預期可在病毒感染領域發揮治療與預防效果。

王志堯醫師認為，目前COVID-19疫情似乎尚未看到盡頭，但SP-D蛋白不僅對SARS-CoV-2具有作用，在其它不知名病毒感染同樣具有辨識與阻止侵入效果，但是蛋白質藥物進入門檻較高，是目前相關發展比較大的挑戰。

王志堯醫師說，一般小分子藥物若無毒性考量，三至五年即可投入生產，蛋白質藥物生產具有特殊性，進入門檻較高，從研究萌芽至新藥開發至少需五至十年時間。特別是目前蛋白質藥物都屬於抗體類，沒有胜肽級的相關產品，門檻相對更高。

從成大醫院退休轉戰中醫大兒童醫院，王志堯醫師說，中醫大提供非常好的研究環境，加上董事長非常支持，團隊才能有足夠後援持續進行研究，雖然目前團隊已具有相當水準，但他希望能夠持續精進團隊戰力，無論在臨床或是基礎研究都能繼續深耕，為台灣甚至全世界提供高品質的研究成果。